Die Kirche Santa Maria Maggiore erhebt sich auf der Piazza del Vescovado, gegenüber dem Brunnen der Löwen aus dem 16. Jahrhundert. Sie wurde über einem Gebäude aus der Römerzeit, dem sogenannten Haus des Properz (1. Jahrhundert n. Chr.), errichtet und war die erste Kathedrale von Assisi, ein Titel, den Bischof Hugo im 11. Jahrhundert auf San Rufino übertrug.

Die Giebelfassade wurde im 12. Jahrhundert von einem Meister namens Giovanni wiederaufgebaut; sie ist durch Lisenen in drei Teile geteilt: In der Mitte öffnet sich das Portal, dessen Lünette aus einem Fragment eines Brunnens aus der Römerzeit besteht; der obere Teil ist mit einer kleinen Fensterrose verziert.
Das Innere ist in drei Schiffe unterteilt, die Wände weisen Spuren von Dekorationen aus dem 14. und 15. Jahrhundert auf. Der Presbyterium, wo sich der Hochaltar befindet, ist über der Krypta erhöht. Letztere, die aus dem 9. Jahrhundert stammt, ist der älteste Teil der Struktur, gestützt von Säulen und Spolienkapitellen aus einer früheren Epoche, die aus anderen Gebäuden der Stadt stammen.

Das Gebäude ist auch unter dem Titel Sanktuarium der Entblößung bekannt, da auf diesem Platz Franziskus sich vor dem Bischof von Assisi Guido und seinem Vater Pietro di Bernardone entblößt und auf irdische Güter und Reichtümer verzichtet haben soll.

Die Bedeutung der Kirche Santa Maria Maggiore als religiöses Zentrum und Pilgerziel wurde seit einigen Jahren erneuert, angesichts der großen Anzahl von Gläubigen, die sich zum Gebet vor dem Körper von Carlo Acutis drängen, der entlang des rechten Kirchenschiffs ruht. Der junge Mann, der am 10. Oktober 2020 von Kardinal Agostino Vallini als Vertreter von Papst Franziskus seliggesprochen wurde, liegt in der Urne, gekleidet wie ein junger Mann seines Alters, mit Kapuzenpullover, Jeans und Turnschuhen.

An der Seite des Gebäudes erhebt sich der Bischofspalast, der im 17. Jahrhundert von Bischof Crescenzi erbaut wurde. In seinem Inneren beherbergen einige Säle das Gedenkmuseum, das Dokumente und Fotografien aufbewahrt, die die Unterstützung belegen, die der Klerus von Assisi und die Klausurklöster Juden und politischen Flüchtlingen während der nationalsozialistischen Besetzung der Stadt (1943-1944) leisteten.